Pelas suas atribuições funcionais, a Secretaria-Geral terá sido a última designação da unidade orgânica sucessora da 1.ª Repartição, denominada Central, criada com a remodelação dos Serviços da Misericórdia, aprovada pelo Decreto n.º 8219 de 29 de Junho de 1922. Esta repartição tinha a seu cargo, entre outros, os serviços de secretaria, estatísticas financeiras, balanços, inventários, expediente geral da Administração.
Com o Decreto n.º 17736, de 11 de Dezembro de 1929, que aprovou a remodelação dos serviços da Misericórdia de Lisboa, a 1.ª Repartição passa a ser denominada Secretaria.
O artigo 9.º do Decreto-Lei n.º 32255, de 12 de Setembro de 1942, estipulou a extinção de todos os serviços da Misericórdia e a sua substituição por uma nova orgânica. Parte do conteúdo funcional da antiga Repartição Central terá sido transferido para a nova unidade orgânica denominada Serviços de Secretaria.
No Decreto-Lei n.º 40397 de 24 de Novembro de 1955, que aprovou a reorganização da Misericórdia de Lisboa, é mencionada a constituição da Repartição da Secretaria, entre os diversos serviços administrativos.
A 5.ª deliberação da 1.ª sessão ordinária da Mesa, de 15 de Janeiro de 1970, aprovou a incorporação do Serviço de Pessoal, do Serviço Social do Pessoal e do Serviço de Medicina do Trabalho na Repartição da Secretaria.
No número 2 do artigo 1.º do Decreto-Lei n.º 692/70, de 31 de Dezembro, que introduz alterações ao referido diploma de 1955, foi identificado, pela primeira vez, um serviço designado Secretaria-Geral, que englobava também o Serviço de Pessoal. No quadro de pessoal de direção e chefia, anexo ao diploma, este serviço é denominado Repartição da Secretaria-Geral.
Na 47.ª deliberação da 34.ª sessão ordinária da Mesa, de 12 de Outubro de 1977, é mencionado o cargo de chefe de Divisão dos Serviços da Secretaria-Geral.
Com o Decreto-Lei n.º 313/79 de 20 de Agosto, o Serviço de Pessoal é retirado do âmbito da Secretaria-Geral.
Na 79.ª deliberação da 34.ª sessão ordinária da Mesa, de 30 de Agosto de 1983, relativa ao provimento de lugares de chefia, é também mencionado o cargo de chefe de Divisão da Secretaria-Geral.
A organização interna e as atribuições funcionais da Secretaria-Geral foram estipuladas pelos primeiros regulamentos orgânicos, aprovados em 1989 e 1993. No regulamento aprovado pela 64.ª deliberação da 15.ª sessão ordinária da Mesa, de 11 de Abril de 1989, a Secretaria-Geral era definida como um serviço de coordenação, estudo, informação, ação e divulgação cultural e apoio técnico-administrativo no âmbito da Santa Casa da Misericórdia de Lisboa e específico do Provedor e da Mesa. Já na 1104.ª deliberação da 70.ª sessão ordinária da Mesa, de 03 de Junho de 1993, a Secretaria-Geral foi definida como um serviço de conceção, de estudo, de coordenação, de ação e divulgação cultural e de apoio técnico-administrativo da SCML. Em ambos os regulamentos orgânicos, a Secretaria-Geral englobava os serviços ligados à ação cultural da Misericórdia, nomeadamente o Arquivo Histórico/Biblioteca, o Centro de Documentação e o Museu de São Roque. Assegurava também, através do Serviço/Gabinete de Segurança, as ações de vigilância e segurança dos edifícios, instalações e atividades da Misericórdia. A Secretaria-Geral através destes regulamentos garantia, ainda, a coordenação funcional da Igreja de São Roque e do Gabinete Jurídico.
Com a 989.ª deliberação da 27.ª sessão ordinária da Mesa, de 11 de Julho de 1996, que aprova a criação da Direção de Serviços de Segurança e Conservação de Imóveis, o Gabinete de Segurança que se encontrava integrado na Secretaria-Geral passa a fazer parte da nova Direção.
De acordo com a 187.ª deliberação da 31.ª sessão ordinária da Mesa, de 13 de Fevereiro de 2003, que aprovou o novo regulamento orgânico da Secretaria-Geral, o Gabinete de Segurança voltou para a dependência da Secretaria-Geral.
No regulamento da Secretaria-Geral aprovado em Março de 2007, esta unidade orgânica é definida como um serviço de conceção, de estudo, de coordenação e de apoio técnico e administrativo da Misericórdia de Lisboa, sendo também o serviço responsável pela ação e divulgação cultural da SCML. O Gabinete de Segurança deixa novamente de estar dependente da Secretaria-Geral.
Em Junho de 2012 é aprovada a reestruturação orgânica da Secretaria-Geral, com os seguintes objetivos:
a) reforçar as atribuições no apoio técnico e administrativo aos órgãos de administração da Misericórdia de Lisboa (Provedor e Mesa) e aos Departamentos e Serviços, promovendo a modernização e a otimização do funcionamento da instituição, e assumir novas atribuições, identificadas como essenciais, das quais se destaca a coordenação da gestão dos espaços no Complexo de São Roque;
b) valorizar a cultura como área de missão da Santa Casa da Misericórdia de Lisboa, através da criação da Direção da Cultura, cometendo a esta nova Direção a promoção e coordenação, de forma integrada e transversal, da ação cultural da instituição, designadamente nas áreas do estudo e investigação, conservação, incorporação de bens culturais e desenvolvimento cultural. Este segundo objetivo foi reforçado também com a 1316.ª deliberação da 34.ª sessão ordinária da Mesa, de 06 de Junho de 2012, que aprovou a criação da Direção da Cultura e o respetivo regulamento orgânico. Deixam, desta forma, de estar associadas à Secretaria-Geral as competências ligadas à promoção e coordenação da ação cultural da SCML.
A partir da 758.ª deliberação da 124.ª sessão ordinária da Mesa, de 03 de Julho de 2014, que aprovou a reestruturação orgânica da Direção de Comunicação e Marketing, o Núcleo de
Audiovisuais e Multimédia e o Núcleo de Design de Comunicação, anteriormente afetos à Unidade de Relações Institucionais da Secretaria-Geral, passam para a dependência desta Direção.
Com o novo regulamento orgânico da Secretaria-Geral, aprovado em Outubro de 2014, a natureza e os objetivos desta unidade orgânica passam a ter a seguinte definição: serviço que assegura o apoio técnico, informativo e administrativo aos órgãos de administração e aos departamentos e serviços da Misericórdia de Lisboa, e que coordena, de uma forma transversal, os projetos e ações de modernização e simplificação administrativa da SCML, através da adoção de boas práticas organizacionais, com vista à otimização do funcionamento da instituição. Com este regulamento a Secretaria-Geral passa a integrar o Gabinete de Apoio à Mesa e ao Provedor e o Gabinete de Relações Internacionais.
Na sequência da 85.ª deliberação da 18.ª sessão ordinária da Mesa de 2 e 3 de Fevereiro de 2015, que aprovou a reestruturação dos serviços de aprovisionamento da Santa Casa da Misericórdia de Lisboa, foi aprovada uma nova reestruturação orgânica da Secretaria-Geral, que passou a integrar na, dependência da Unidade Técnica-Jurídica, o Núcleo de Peças Concursais e o Núcleo Geral de Contratos.
A reestruturação orgânica da Secretaria-Geral aprovada em Maio de 2016, determinou a criação criação de um Gabinete de Gestão da Segurança, com competências em matéria de vigilância e segurança e de proteção civil, anteriormente cometidas ao Departamento de Qualidade e Inovação, integrando o Núcleo de Segurança Contra Incêndios e Proteção Civil e o Núcleo de Segurança Física e Eletrónica. Determinou também a conversão da antiga Unidade de Atendimento, Relações Públicas e Protocolo (UARPP) no Gabinete de Relações Públicas e Protocolo, subdividido no Núcleo de Protocolo e no Núcleo de Relações Públicas.
O regulamento orgânico aprovado em junho de 2019 redefiniu estruturalmente a orgânica da Secretaria-Geral, na qual se destacou a perda de competências ao nível da gestão da segurança, e o reforço das atribuições respeitantes ao cumprimento de políticas e normas no âmbito da gestão da privacidade e proteção de dados pessoais. Com o novo regulamento a Secretaria-Geral passou a organizar-se em torno dos seguintes Serviços: Unidade Técnica de Atendimento e Relações Públicas (UTARP); Unidade de Formalização de Contratos e Protocolos (UFCP); Unidade de Apoio à Gestão e Regulamentação (UAGR) e Unidade de Gestão Operacional (UGO).