O Orfanato Escola Santa Isabel foi fundado em 30 de dezembro de 1923 pelo padre franciscano Agostinho da Mota, de nome secular Joaquim, que começou por acolher na sua casa, em Lisboa, crianças desamparadas.

A obra foi crescendo, chegando a ter ao seu cuidado centenas de crianças de ambos os sexos, em regime de internato e externato, em vários locais da cidade de Lisboa.

Os primeiros estatutos do orfanato foram aprovados por alvará do Governo Civil de Lisboa, datado de 4 de setembro de 1926.

Em 1931 foi adquirida a Quinta de Sentiais, em Albarraque, concelho de Sintra, instalando-se aí a secção masculina do Orfanato Escola Santa Isabel, permanecendo a feminina na Rua do Borja, n.º 6, em Lisboa.

Nos últimos anos de vida do fundador, o orfanato começou a deparar-se com inúmeras dificuldades financeiras, tendo reduzido para menos de metade a sua população infantil.

Em 1938, ano da morte do padre Agostinho da Mota, Álvaro Augusto Rodrigues Vilela, diretor do Banco Espírito Santo e sócio benfeitor do orfanato, tomou a iniciativa de financiar a instituição, passando a integrar o seu Conselho de Direção.

A partir desta data, o Banco Espírito Santo foi apoiando financeiramente esta obra assistencial, financiando a reparação, remodelação e ampliação do complexo de edifícios do Orfanato Escola Santa Isabel, sito em Albarraque.

Em setembro de 1941, por acordo com a Direção Geral da Assistência, foram cedidas as instalações do Orfanato Escola Santa Isabel, sitas na Rua do Borja n.º 6, em Lisboa, ao Instituto de Surdos Mudos da Imaculada Conceição, transitando a secção feminina do orfanato para a Rua do Lumiar, n.º 182.

A 26 de Maio de 1942, o orfanato obteve da Inspeção Geral do Ensino Particular o alvará de licença para funcionar como estabelecimento de ensino primário particular.

Por despacho de 5 de setembro de 1973, exarado pelo Inspetor-Geral do Ensino Particular, foi autorizada a transferência da secção feminina que funcionava na Rua do Lumiar, em Lisboa, para as instalações de Albarraque, fixando-se a lotação total de utentes em 314 crianças de ambos os sexos.

Em 1973, por proposta da Direção Geral da Assistência, foi elaborado um projeto de alteração aos estatutos do orfanato que considerava, também, a mudança de denominação de Orfanato Escola Santa Isabel para Casa Escola de Santa Isabel. Este projeto acabaria por ser aprovado pela Assembleia Geral do orfanato, em reunião extraordinária, realizada a 22 de Janeiro de 1974, mantendo-se, no entanto, nos documentos oficiais, a antiga designação de Orfanato Escola Santa Isabel.

Por despacho de Diogo Melo Sampaio, inspetor superior da Direção Geral da Assistência Social, de 7 de Setembro de 1977, a Associação Protetora da Infância Desvalida e dos Pobres do Lumiar foi integrada no orfanato, uma vez que aquela Associação passava por dificuldades de cariz financeiro.

Depois do 25 de Abril de 1974 diversas instituições de ação social sofreram perturbações que colocaram em causa a sua sustentabilidade financeira.

A situação da Casa de Santa Isabel, em 1975, era grave, acusando uma dívida ao Banco Espírito Santo que não tinha possibilidade de liquidar. A par do aumento do custo de vida, diminuíam as ofertas em géneros por parte dos benfeitores, ou foram mesmo canceladas, como sucedeu com o fornecimento de peixe por parte da Companhia Portuguesa de Pesca.

O aumento de vencimentos concedido aos funcionários, em conformidade com o estipulado pela Direção Geral da Assistência, veio agravar o desequilíbrio financeiro da Casa de Santa Isabel, uma vez que constituiu mais um encargo para a instituição.

Em Maio de 1975 foi solicitado o cancelamento do alvará de autorização de funcionamento do colégio como estabelecimento de ensino primário particular, à Inspeção Superior do Ensino Primário Particular, alegando falta de verbas para pagar os ordenados aos professores e considerando, ainda, a necessidade de reduzir o número de alunos, os quais deveriam passar a integrar o ensino oficial.

No início da década de 1980, o orfanato funcionava, apenas, como centro de ocupação de tempos livres para fins de semana e colónias de férias de crianças institucionalizadas em diversos equipamentos de apoio social da área metropolitana de Lisboa.

O Decreto-Lei n.º 289, de 22 de Junho de 1983, determinou a extinção do Orfanato Escola Santa Isabel, bem como a integração das suas antigas instalações na Santa Casa da Misericórdia de Lisboa.